唐弢、严家炎主编的《中国现代文学史》中评价说：“第一次把西南边陲的奇异风光和殖民地人民的苦难与斗争带到文学作品中来，是他对现代文学的一个独到的贡献。”更有研究者将艾芜称为“中国流浪汉小说的标高”。流浪汉小说以流浪者及其遭遇为内容，是西方文学中特殊而突出的一种文学现象，在很长一段时间内，中国的现代文学缺少这一类题材的作品。艾芜以南行系列登上文坛，填补了这一领域的空白。自此，中国现代文学史上的流浪汉小说宣告诞生，给当时的都市文学和左翼激进小说充斥的文坛带来了新鲜的气息。
在上海期间，艾芜最幸福的收获是邂逅了自己的终身伴侣王蕾嘉。王蕾嘉原名王显葵，是湖南宁远禾亭镇小桃源村人，也是上世纪30年代“左联”有名的女诗人。1929年，从衡阳女三师毕业的王蕾嘉前往上海，考取劳动大学，就读该校的政治经济学专业。1932年，喜欢写诗的王蕾嘉加入了“左联”领导的进步诗歌团体——中国诗歌会，从事“左联”的诗歌大众化普及工作。她经常在诗歌会的机关刊物《新诗歌》上发表诗作，成为当时“左联”的知名诗人。
1934年暮春的一天，艾芜拜访时任《新诗歌》编辑的友人杜淡，与美丽的女诗人王蕾嘉有缘相识。艾芜曾在《新诗歌》上读到过王蕾嘉的作品，诗写得清新淡雅，耐人寻味，对她更是十分钟情，便请杜淡帮忙从中撮合。杜淡乐意成人之美、愿助他一臂之力，于是便给蕾嘉写了一张纸条，内容为：“蕾嘉同志，我们的小说家艾芜喜欢你，愿意同你做朋友，你同意吗？”
在好友任白戈和杜淡的安排下，艾芜和王蕾嘉在任白戈家见了面。这次相见，气质高雅、谈吐不俗的王蕾嘉给艾芜留下了美好的印象，而艾芜的内敛、沉静也让王蕾嘉心生好感。1934年8月，艾芜与王蕾嘉喜结连理。他们的全部家当是一只为结婚新买的皮箱，然后将各自的衣服装进这只皮箱，住进租来的破旧房屋里，开始了长达半个多世纪举案齐眉、风雨同舟的婚姻生活。
颠沛流离
抗战爆发后，艾芜一家先后逃难到桂林、重庆。在桂林期间，艾芜连条像样的裤子都没有，还亲自垦荒、挖土、种菜、养猪。
在这种艰苦的条件下，艾芜仍专心读书、坚持写作、编辑刊物，他曾主编《抗战文艺》《桂林晚报》副刊，同时还热心地为中华全国文艺界抗敌协会桂林分会主办的文艺学习班及“青年文艺写作研究会”讲课。勤奋的艾芜抓紧一切可利用的时间写作，在郊外躲警报时也常常坐在一个帆布小凳子上坚持笔耕。他在桂林期间创作了诗歌、散文、杂文、小说以及评论等100多篇，包括长篇小说《山野》《故乡》，中篇小说《一个女人的悲剧》。此外，艾芜还在桂林结集出版了短篇小说集《逃荒》《冬夜》《荒地》《萌芽》等，以及文学理论专著《文学手册》。
1944年夏天，在“湘桂大撤退”和“桂林大疏散”期间，云集在桂林的文化人被迫撤离桂林。艾芜忍痛把刚养到40斤的小猪贱卖，并找人借了两千元钱，作为路费带着家人前往重庆。
1944年10月，艾芜与王蕾嘉带着三个孩子历经艰辛辗转抵达重庆。艾芜加入了中华全国文艺界抗敌协会，见到了臧克家、叶以群、何其芳、沙汀、邵荃麟等一批故交挚友，心情大慰。他奋笔不辍，大量新作在《文学新报》《大公报》《新华日报》发表。重庆的华美书屋、建国书店以及自强出版社都出版了他的小说集。之后，艾芜在时任中共南方局宣传部副部长何其芳的直接领导下，主编《大公报》副刊《半月文艺》，发表了许多优秀的文学作品。
执教重大
1948年秋，艾芜开始在重庆大学中文系执教并任系主任，主要讲授《小说选读》课程。在艾芜的影响下，重大中文系的不少学生加入了中国新民主主义青年团。艾芜的学生裴国锋写有《艾芜在重大》一文，回忆了艾芜在重庆大学教书的情形：“他经常穿着一件洗得泛白的蓝布长衫，瘦长的身材，轻言细语的讲话，给人以一种朴实、真诚和亲切随和的感觉。他讲课慢条斯理，生动自然，如摆龙门阵似的娓娓谈心，寓深奥的哲理于朴素的话语之中。1949年下半年，讲授《小说选读》，他选用的教材篇目，是苏联著名作家法捷耶夫的《毁灭》、辅之以俄国作家契诃夫的《套中人》《变色龙》，以及鲁迅的《故乡》《孔乙己》《祥林嫂》等。”颇受众多学子的欢迎。
重庆解放后，艾芜担任了西南及重庆市文化界的领导工作，出任重庆大学校务委员会委员兼中文系系主任等职务。在社会活动十分繁忙的情况下，他仍坚持每周来校两天，处理学校及系里的行政事务，同时还继续在系里讲授《小说选读》课程。在讲课中，他着重介绍描绘解放区的《小二黑结婚》《李家庄的变迁》《太阳照在桑干河上》《荷花淀》等著名作品。有学生问他：“高尔基在流浪生活中写出了不少伟大的作品，你在年轻时也漂泊异乡，历尽千辛万苦，饱尝人世辛酸，从而写出了具有特定艺术风格的作品，成为国内著名的作家。现在解放了，从事文学创作的人，是否还要走你和高尔基所走过的道路呢？”艾芜回答说：“时代不同了。走流浪生活的道路，吸取生活素材，那是生活所迫，是旧的社会制度所促使。解放了，有党的领导，有好的学习环境，有毛主席《在延安文艺座谈会上的讲话》指出的明确道路，有广阔的天地供你驰骋，这就没有必要再采取流浪生活的方式了。”
在中文系主持工作时，艾芜集中精力，进行课程改革，想方设法聘请了在渝的文学艺术界的知名文化学者漆鲁鱼、何剑熏、林辰、邹子南、肖曼若等人到校，开设了《新闻学》《中国文学史》《鲁迅研究》《戏剧选读》《散文选读》等课程，改变了中文系只钻“故纸堆”“老古董”的局面，受到学校领导的称赞和全系师生的拥护。
在重庆大学期间，艾芜怒斥美国教授顾福力的事迹广为人知。顾福力原名Cooley，是美国圣公会在重庆大学柏树林所设学生公社负责人，曾受聘担任重庆大学外文系教授。1950年5月4日上午，重庆大学的中文、外文、教育三系合并建立文学院，三系的全体师生员工200余人齐集风雨操场，举行重庆大学文学院成立庆祝大会。会议刚开始，顾福力忽然发难，说他主持的学生公社受到当局的限制，不能正常开展活动，并公然宣称中国共产党和人民政府不讲民主，不讲自由。艾芜在会议总结时针对顾福力的发言，给予了有力的驳斥，他说：“刚才顾福力先生提到民主自由的话题。的确，一百多年来，中国人民在帝国主义、封建主义和官僚资本主义的残酷统治和压迫下，没有民主，没有自由，只是在中国共产党的领导下，经过长时期的艰苦斗争，取得新民主主义革命胜利，建立新中国后才有了民主，有了自由。这一点，我们中国人民，特别是广大的劳动人民，感受得最深刻，认识得最清楚，也最有发言权。顾福力先生关心民主自由，他最好到美国去行使他的民主权利，扎扎实实地促进美国工人、农民和黑人少数民族的民主自由!”艾芜的话有理有据，掷地有声，大快人心，赢得了全场热烈的、经久不息的掌声。
1952年3月，艾芜到北京参加文艺界整风学习。之后，中央政府号召作家到生活中去，在一片挽留声中，艾芜辞去了重庆大学中文系主任的职务，专心致志从事教学与创作。
心系众生
新中国成立后，艾芜的写作又迎来了另一个高峰。他曾去鞍山、大庆、小凉山等地体验生活，写出长篇小说《百炼成钢》等。1961年到云南旧地重游，完成了《南行记续篇》。
直至1981年以后，已是耄耋之年的艾芜仍壮心不已。他深入大小凉山，重返云南边疆，笔力犹健，陆续发表了《春天的雾》《南行记新编》等百余万字作品。直到逝世前一年的1991年，还写有《我是这样对付老年的》一文，真可谓“春蚕到死丝方尽，蜡炬成灰泪始干”.
艾芜晚年，对社会的观察仍然十分敏锐。1981年去昆明西山观滇池，他在日记中写道：“惜围海造田，大片湖面被占领，失去宏伟景色。再加湖边的山头遭到损坏，取土填湖，没有什么树木，极为难看。”在澜沧江流域，“西洱河水现酱黑色，严重污染，是上游造纸厂造成的。”1982年夏天他在长江航行时写道：“四十年代长江的水，并不十分浑黄，近年水土流失，看来很严重。”由此可见晚年的艾芜对生态环境恶化的担忧、对国家和社会的关心。
艾芜晚年，长居成都。1988年1月16日，因摔跤骨折，入院约5年，“卧病经年，看了不少的天花板和墙壁”。在双手颤抖的情况下，他仍坚持记日记，并写下大量的随想记、回忆录，留给后人无比珍贵的文学史料。艾芜是名副其实的文坛“大咖”，他的不少小说已被译成英俄德法日等多种文字，广受外国读者欢迎。
1992年初夏，艾芜的健康状况日益恶化，在病床上苦苦熬过半年光景，一代文豪终于撒手人寰，于当年冬天与世长辞，撇下了他无比热爱的文学事业，永别了情投意合的人生知音、同甘共苦的的终身伴侣王蕾嘉。在艾芜的墓碑上镌刻着他的座右铭：“人应像一条河一样，流着，流着，不住地向前流着；像河一样，歌着，唱着，欢乐着，勇敢地走在这条坎坷不平、充满荆棘的路上。”是的，艾芜正是这样的一条河流，时而湍急、时而徐缓，时而放声高歌，时而婉转低吟，流过了天府之国，流过了东南亚的丛林山脉，最后汇入烟波浩淼的文学的海洋……
行笔至此，激情难抑，小诗一首，聊表对这位重大先贤的敬意：
情汇两江奔腾急，杏坛奇葩香扑鼻。
园满桃李齐声赞，致敬神州高尔基。
（全文完）